輸入感染症

防蚊対策─蚊に対する一般的な対策

予防内服に関してはマラリアの予防内服を参照。

特に日本人の落とし穴になりやすい盲点を列挙する。

マラリアの症状

マラリアの三大主徴は、特有の熱発作、貧血、脾腫である。一般的にマラリアの熱発作は以下の表のように経過する。しかし、熱帯熱マラリアでは発熱に伴う症状が強く、また、発汗期の解熱が不十分であり、稽留熱や弛張熱を呈することも多く、解熱している時間帯でも健康感はない。

熱発作のパターンは初期には不規則であるが、熱帯熱マラリア以外は、次第に以下の表のような規則的な熱型になる（熱発作の周期は分裂体の破裂する周期に一致する）。熱帯熱マラリアでは、毎日もしくは1日に2〜3回不規則に発熱する。

マラリアの経過

マラリアの経過は熱帯熱マラリアとそれ以外とで大きく異なる。熱帯熱マラリアの場合は、発熱に伴う症状が強く、不規則に発熱し、解熱時も健康感がない。早期に治療を開始しないと血中の原虫数は急激に増加し、脳性マラリア、ARDS、急性腎不全、代謝性アシドーシス、重症貧血を併発し死亡する。一方、その他のマラリアは比較的ゆっくりした経過をとり、一般的に良性マラリアとも言われる。

マラリアの診断

　一般検査でマラリアを疑うポイントは血小板減少である。マラリア流行地に滞在したことのある発熱患者で血小板減少を伴う場合は、マラリアが鑑別のひとつになる。早期には血小板減少のみられない場合もあるので、血小板が下がっていないからといってマラリアを否定することはできないが、少なくともすぐに治療が必要な重症マラリアではないと判断できる。

　マラリアを疑うときは、血液の薄層標本を作製し、患者の血液内にマラリア原虫を確認することでマラリアを診断する。標本はpH7.4〜7.6のバッファーを用いてGiemsa染色を行い、1000倍で検鏡してマラリア原虫感染赤血球をさがす（普通の血液像を観察するpH6.4のバッファーで染めた標本では観察困難）。発熱しているマラリア患者であれば原虫が検出できることが多いが、一回の検査ではみつからないこともある。

自分で標本を作製するときの手順

1. 抗凝固剤としてEDTA塩の入ったスピッツ（血算用スピッツ）に採取した血液を一滴スライドグラスの上に落とす。
2. 引きガラスの両端に血液を少量付ける。
3. 新しい標本作製用のスライドグラスを机等の平坦な所に置き、引きガラスを付着させ、血液を引きガラスの幅に伸展させる（下図左）。
4. スライドグラスに対して約30°の角度にした引きガラスを軽く押しながら滑らせて塗抹する（下図右）。

   自分で標本を作製するときの手順(3)

   自分で標本を作製するときの手順(4)

5. 塗抹が終わったら直ちにヘアドライアーで風を送って乾燥させる。この時、冷風を送ることが重要で決して温風を送ってはならない。
6. 標本の上にメタノールをたっぷり表面張力で端が膨らむまでのせ、3分間固定する。
7. (6)の3分間にギムザ液を作成しておく。普通の血液像を観察するpH6.4のバッファーで染めた標本では観察しにくい。pH7.4〜7.6のバッファー1mlに対して5滴のギムザ液を混ぜる（標本1枚につき2ml使用するので5枚標本を作製するとして10mlのバッファーに50滴入れると良い）。
8. 標本を傾けてメタノールを除き、ギムザ液をたっぷり表面張力で端が膨らむまでのせ20分間染色する。
9. 血液の塗抹してある面の反対側に水道水をかけ、十分に洗浄する。
10. 標本を立てかけて自然乾燥させる。立てずに寝かせたままで乾燥させると染色が場所によってむらになる。染色した標本をのぞいてみて染色が薄いようであれば更にギムザ染色を10分間追加してみる。
11. 発熱しているマラリア患者であれば多くの場合赤血球の中に原虫を認める。油浸レンズを使用し1000倍でゆっくりと検鏡し、白血球が視野中に200個出現する間にマラリア感染赤血球がいくつあるかを数える。例えば白血球を200個数える間に感染赤血球を100個見つけ、その時の白血球数が5000/μlとすると1μl中の原虫数は半定量的に2500/μlとなる。

ゴミ、血小板と原虫との鑑別ポイント

原虫と間違えやすいのはゴミ、血小板である。血小板が赤血球の上に重なると、血小板と接する赤血球の部分の染まりがうすくなる。ゴミは通常、ギムザ染色液の濃い青色で染まるが、原虫は微妙に紫がかっているのが鑑別のポイントになる。

マラリアと間違えやすい血小板

ゴミの重なった赤血球

マラリア診断簡便キット

これらのキットは数滴の血液があれば簡単に検査ができる。（　）は社名。

1. ICT　Malaria P.f./P.v. (オーストラリアAMRAD ICT）

   熱帯熱マラリア原虫のhistidine-rich protein2(HRP-2)と、熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫に共通の抗原をイムノクロマトグラフィー法にて検出し、熱帯熱マラリアと三日熱マラリアを診断するキット。熱帯熱マラリアではHRP-2が単独、もしくはHRP-2と共通抗原の両方のバンドが出現し、三日熱マラリアでは共通抗原のバンドが単独で出現する。熱帯熱マラリアに対する感度は95〜100％であり、特異度は85〜100％。三日熱マラリアに対する感度は75％である。治療成功例でも2週間は陽性が続くことがあり、治癒判定には有用でない。熱帯熱マラリアと三日熱マラリアの混合感染の区別はできず、卵形マラリアの一部は三日熱マラリアと同じパターンを示すことがある。また、リウマチ因子陽性者の偽陽性がみられることがある。

   ICT　Malaria P.f./P.v. (binax）

   熱帯熱マラリア (ICT　Malaria P.f./P.v.）

   熱帯熱マラリア (ICT　Malaria P.f./P.v.）

   三日熱マラリア (ICT　Malaria P.f./P.v.）

   ICT　Malaria P.f./P.v. (binax） 熱帯熱マラリア　熱帯熱マラリア　三日熱マラリア

   Cは陽性コントロール、１が熱帯熱マラリアに特異的なHRP-2のバンド、２が熱帯熱･三日熱マラリアに共通な抗原のバンドである。
   （写真は国立感染症研究所　感染症情報センター　木村幹男先生の提供）

2. OptiMAL （米国Flow）

   熱帯熱マラリア原虫に特異的な乳酸脱水素酵素（pLDH）と、熱帯熱および三日熱マラリア原虫に共通のpLDHをイムノクロマトグラフィー法にて検出し、熱帯熱マラリアと三日熱マラリアを診断するキット。熱帯熱マラリアでは両方のバンドが出現し、三日熱マラリアでは共通抗原のバンドが単独で出現する。熱帯熱マラリアに対する感度は89〜94％であり、特異度は88〜98％。三日熱マラリアに対する感度は91％である。治療成功例では早期に陰性化し、治癒判定には有用と考えられている。熱帯熱マラリアと三日熱マラリアの混合感染の区別はできず、卵形マラリアおよび四日熱マラリアの一部は三日熱マラリアと同じパターンを示すことがある。また、リウマチ因子陽性者の偽陽性がみられることがある。

   熱帯熱マラリア

   三日熱マラリア

   OptiMAL （DiaMed） 左：熱帯熱マラリア　右：三日熱マラリア

   上のバンドが陽性コントロール、真ん中のバンドが熱帯熱･三日熱マラリアに共通なpLDHのバンド、下のバンドが熱帯熱マラリアに特異的なｐLDHのバンドである。
   （写真は国立感染症研究所　感染症情報センター　木村幹男先生の提供）

マラリアの標本

マラリアの生活史と形態

　マラリア保有蚊に刺されるとスポロゾイトが人体内に入り、数分以内に肝細胞に侵入する。熱帯熱マラリアでは、これが全て分裂体へ発育する。また、三日熱マラリアでは、一部は分裂体へと発育するが残りはヒプノゾイトとなって休止期に入る。分裂体は肝細胞を破壊し、数千個のメロゾイトを生じる。これが赤血球に感染し、メロゾイトは早期栄養体（輪状体）、後期栄養体（アメーバ体）を経て、分裂体に成熟し、再びメロゾイトを放出し、新たな感染赤血球を生じることになる。発育を繰り返すうちに一部は雄性と雌性の生殖母体となる。生殖母体は蚊に吸われることで有性生殖するが、人体内では死滅する。

　三日熱および卵形マラリアでは、肝細胞内で休止期に入ったヒプノゾイトが数ヵ月後に分裂を開始し再発する。一方、熱帯熱および四日熱マラリアはヒプノゾイトが存在しないため再発しない。

	輪状体	アメーバ体	分裂体	生殖母体(雌)	生殖母体(雄)
熱帯熱マラリア
三日熱マラリア
四日熱マラリア
卵形マラリア

　熱帯熱以外の生殖母体は、赤く染まる核の位置が辺縁に存在すれば雌、中央に存在すれば雄だが、判別は困難。上の写真も雄、雌の判別は定かではない。

マラリアの治療

マラリア原虫の薬剤感受性および各マラリアの重症度の違いから、治療は大きく熱帯熱マラリアと非熱帯熱マラリアに分かれる。当科では、非熱帯熱マラリアではクロロキンを第一選択とし、熱帯熱マラリアではメフロキンを、重症例ではキニーネまたはアーテスネートを使用している。いずれの治療の場合も、経時的に赤血球の原虫感染密度を調べて（一日1回は数える）薬剤の感受性を確認し、効果がみられないときは耐性マラリア原虫の可能性を想定して迅速に治療薬を変更することが大切である。

熱帯熱マラリアと四日熱マラリアは急性期の熱発作療法が適切であれば、それだけで治癒に至るが、三日熱マラリアと卵形マラリアの場合は、肝細胞内にヒプノゾイト（休眠原虫）が存続するため、再発防止のために熱発作療法に引き続いてのプリマキンでの根治療法が必要である。

以下の4項目にわけて記載した。抗マラリア薬は投与方法が複雑で、禁忌事項や副作用も多いので注意が必要である。

非熱帯熱マラリアの熱発作の治療

三日熱マラリア、四日熱マラリア、卵形マラリアに対する治療法である。

クロロキン ：パプアニューギニア、インドネシアではクロロキン耐性マラリアが報告されているため、下に記載の熱帯病および非熱帯熱マラリアの熱発作の治療に準じて治療する。

熱帯熱および非熱帯熱マラリアの熱発作医の治療

重症熱帯熱マラリアに対する緊急療法と対症療法

再発防止の根治療法（三日熱マラリア、卵形マラリア）

予防内服

　マラリア予防内服の適応は、その地域の汚染度、旅行者の行動様式、その地域の気候を考慮に入れて判断すべきである。同時にマラリアの流行地域には必要でない限り行かないよう指導もする（特に小児や妊婦）。また、予防内服をしていても、マラリアに感染することがあることも指導しておく。予防薬の内服は薬剤により異なるが、現地に入る前から開始し、帰国後も1〜4週間継続する必要がある。また、潜伏期の関係で短期滞在の場合は帰国後発症する（すなわちすぐに医療機関を受診できる）。したがって、コストパフォーマンスの点から短期滞在ほど予防内服の必要性は相対的に低くなる。当科では流行地滞在期間とマラリア対策について以下のようにアドバイスしている （おおよその目安です）。

1. 2週間未満：
   医療機関のある都市部のみの滞在であれば防蚊対策のみでも良い。ただし田舎での滞在、ジャングル旅行など感染リスクの高い行動をする場合に予防内服を勧める。

2. 2週間以上・3ヶ月未満：
   原則として予防内服を勧める。

3. 3ヶ月以上：
   長期の滞在になる場合は、3ヶ月未満の対策に準じた対策で現地に入り、3ヶ月以後のマラリア対策については現地の医師に相談することを勧める。この時、外国人診療（マラリアに対して免疫をもっていない外国人を対象）に精通した医師に相談することが望まれる。

旅行地域と予防内服

　WHO International Travel and Healthを参考に　国別のマラリアリスクと予防内服薬　についてまとめた。

国内で入手できないマラリア予防内服薬の入手について

　日本国内で入手可能なマラリア予防薬はメフロキンとアトバコン・プログアニル合剤、ドキシサイクリン（適応症に含まれない）である。

マラリア予防内服薬リスト

マラリアの自己治療

　マラリアに罹患してもすぐに医療機関を受診できないような地域に滞在する場合に、あらかじめ自己治療のためのマラリアの薬を用意し、必要時に内服して頂く場合がある。これをStand-by Emergency Treatmentといい、次のようなガイドラインがある。ただし、これはあくまでも応急処置であり、自己治療を行ってもそれで十分とせずに，できる限り早く医療機関を受診すべきである。

WHOのガイドライン（WHO International Travel and Health）

• マラリア流行地域訪問中、訪問後1週間以上経過してから発熱がみられる場合は、内科医を直ちに受診する。
• 24時間以内に内科医を受診できない、または受診しても適切な診断･治療が受けられない場合は、Stand-by Emergency Treatmentを開始する。また同時に、できるだけ早く医療機関を受診できるように努力する。
• Stand-by Emergency Treatmentが終了したら、1週間後にマラリア予防内服を再開する。しかし、Mefloquineの予防内服は、キニーネの最後の服用の1週間後に再開する。
• 服用から30分以内に嘔吐した場合は、もう1度同量を服用する。服用から30〜60分後に嘔吐した場合は、服用量の半分をもう1度内服する。下痢を伴った嘔吐では薬が吸収されにくく、治療が失敗する可能性がある。
• 薬物濃度と耐性獲得の面から、予防内服に使用していたのと同じ薬でStand-by Emergency Treatmentをしてはいけない。